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免疫毒性試驗-藥物安全性評價(jià)
一、簡(jiǎn)介
免疫毒性是指外源性化合物對機體免疫系統的損傷作用,包括兩類(lèi),一是免疫抑制,即免疫系統的廣泛抑制,可致機體對感染的易感性增加及腫瘤發(fā)生率增高;另一是免疫增強,即免疫系統反應性過(guò)度增強,可能包括免疫性產(chǎn)生,過(guò)敏反應(超敏反應或變態(tài)反應)、自身免疫反應以及不良免疫刺激等。
由于免疫系統是增生活躍的系統,因此對外源性物質(zhì)非常敏感,但每一種化學(xué)物質(zhì)都有其特定的靶器官,因此不必盲目地對所有受試物進(jìn)行免疫毒性監測,而是選擇性地對某些受試物特別是以免疫系統為靶器官的毒物進(jìn)行研究。
用于某些適應癥的藥物,因其作用機制的特殊性,對人體免疫系統可能產(chǎn)生影響;另外,當受試物是已知的免疫調節劑的情況,或在安全性評價(jià)過(guò)程中初步發(fā)現對免疫系統有明顯影響的藥物也應進(jìn)行免疫毒性的評價(jià)。若需要進(jìn)行其他免疫毒性評價(jià)的藥物,建議可在其長(cháng)期毒性試驗中,增加免疫系統損傷的評價(jià)指標。
二、試驗方法
如果常規毒性研究提示存在免疫毒性,應根據觀(guān)察到的免疫學(xué)改變的性質(zhì)和化合物類(lèi)別相關(guān)的擔憂(yōu)決定采用何種適用的附加免疫毒性試驗方法。推薦進(jìn)行免疫功能研究,如 T 細胞依賴(lài)性抗體反應試驗( T-cell dependent antibody response, TDAR)。
另外,白細胞的免疫表型檢測(非功能性試驗)可用于鑒別受影響的細胞亞群,并可提供有用的臨床生物標志物。
2.1 實(shí)驗動(dòng)物模型選擇
對藥物誘導的免疫毒性進(jìn)行評估時(shí),普遍接受的試驗設計是在嚙齒動(dòng)物中開(kāi)展連續 28 天給藥研究。通常應使用兩種性別的動(dòng)物(非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物除外),使用單一性別的動(dòng)物時(shí)應有合理依據。
如果在常規毒性研究中發(fā)現對免疫系統的不良影響,在附加的免疫毒性研究中,動(dòng)物種屬、品系、劑量、給藥期限和給藥途徑應盡可能與常規毒性研究一致。
2.2 給藥劑量設計
高劑量應高于未見(jiàn)不良反應劑量( no observed adverse effect level,NOAEL),但低于引起應激反應的劑量(見(jiàn)附錄 1.4 部分)。推薦設計多個(gè)給藥劑量,以確定劑量-反應關(guān)系和未見(jiàn)免疫毒性劑量。
2.3 給藥途徑選擇
動(dòng)物的給藥途徑應盡可能與擬用的臨床途徑相一致。在附加的免疫毒性研究中,給藥途徑應盡可能與常規毒性研究一致。
三、觀(guān)察指標
為發(fā)現免疫毒性指征,在常規毒性試驗中需評價(jià)下表中所列的指標。
指標 | 具體內容 |
血液學(xué) | 白細胞總數和絕對白細胞分類(lèi)計數 |
臨床生化 | 球蛋白水平 1 和白蛋白/球蛋白比值 |
大體病理學(xué) | 淋巴器官/組織 |
器官重量 | 胸腺、脾臟(可選:淋巴結) |
胸腺、脾臟、引流淋巴結和至少一個(gè)額外的淋巴結、骨髓 、 Peyer’s 結 、支氣管相關(guān)的淋巴組織 和鼻相關(guān)的淋巴組織 |