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　生殖毒性試驗-藥物安全性評價(jià)

　　一、簡(jiǎn)介

　　生殖性毒性試驗是評價(jià)受試物對哺乳動(dòng)物(嚙齒類(lèi)大鼠為首選)生殖的影響。它與急性毒性、長(cháng)期毒性、遺傳毒性等毒理學(xué)研究有著(zhù)密切的聯(lián)系，是藥物進(jìn)入臨床研究及上市的重要環(huán)節。

　　在藥物開(kāi)發(fā)的過(guò)程中，生殖毒性研究的目的是通過(guò)動(dòng)物試驗反映受試物對哺乳動(dòng)物生殖功能和發(fā)育過(guò)程的影響，預測其可能產(chǎn)生的對生殖細胞、受孕、妊娠、分娩、哺乳等親代生殖機能的不良影響，以及對子代胚胎-胎兒發(fā)育、出生后發(fā)育的不良影響。

　　生殖毒性研究在限定臨床研究受試者范圍、降低臨床研究受試者和藥品上市后使用人群的用藥風(fēng)險方面發(fā)揮重要作用。

　　二、試驗方法

　　一般采用與其他毒理學(xué)試驗相同的動(dòng)物種屬和品系進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗，這樣與其他毒理學(xué)試驗結果具有可比性，并可能避免進(jìn)行過(guò)多的預試驗。大鼠實(shí)用性好、與其他試驗結果的可比性高并已積累了大量的背景資料，因此可作為生殖毒性試驗首選的嚙齒類(lèi)動(dòng)物。

　　一般生殖毒性試驗：按受試品劑量分組皮下注射給藥，給藥時(shí)間為交配前，雄大鼠60天，雌大鼠14天，每天一次，連續給藥；雌大鼠交配后繼續給藥至妊娠后20天。

　　致畸敏感期毒性試驗：按受試品劑量分組，對雌性大鼠受孕后的第6-15天連續給藥。

　　大鼠圍產(chǎn)期毒性試驗：按受試品劑量分組皮下注射給藥，給藥時(shí)間為孕鼠妊娠15天開(kāi)始至分娩后28天。

　　2.1 試驗動(dòng)物選擇

　　通常選用年輕、性成熟的成年動(dòng)物，雌性動(dòng)物未經(jīng)產(chǎn)。個(gè)體動(dòng)物初始體重不應超出平均體重±20%。

　　2.2 給藥劑量設計

　　給藥次數通常為每天一次, 至少設3個(gè)劑量組用以明確劑量–反應關(guān)系, 可選擇與重復給藥毒性研究相似的劑量。

　　2.3 給藥途徑選擇

　　一般情況下，給藥途徑應與臨床擬用途徑一致。如果擬用途徑有多種，若研究提示不同給藥途徑的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)（包括分布）類(lèi)似，建議采用暴露量較高的給藥途徑。此外，腹腔注射時(shí)可能會(huì )對子宮或胎仔產(chǎn)生直接作用，故采用妊娠動(dòng)物進(jìn)行試驗時(shí)，一般不用該途徑。

　　三、觀(guān)察指標

　　3.1 大鼠一般生殖毒性試驗

　　觀(guān)察受試品各劑量組對大鼠的一般狀況、體重變化、受孕率、死胎數、活胎數、活胎重量、外觀(guān)、內臟及骨骼的影響，并與生理鹽水對照組比較。

　　3.2 致畸敏感期毒性試驗

　　觀(guān)察受試品對胎仔外觀(guān)、體重、身長(cháng)、尾長(cháng)、內臟和骨骼等的影響，并與生理鹽水對照組比較。

　　3.3 圍產(chǎn)期毒性試驗

　　觀(guān)察受試品大、中、小三個(gè)劑量組，對大鼠胚胎后期生長(cháng)發(fā)育、母鼠分娩、以及新生F1代大鼠的生理發(fā)育指標、神經(jīng)反射發(fā)育指標和生殖功能，并與生理鹽水對照組比較。

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